Juan botas, 2007.

Una de la principales causas de muerte en los países desarrollados y en México son las enfermedades del corazón. Por otro lado, se sabe que existen cardiopatías causadas por deficiencias neurales, pero las causas genéticas y moleculares de estas son prácticamente desconocidas (Valensi et al., 2002). Además, existe una relación positiva entre el envejecimiento y este tipo de enfermedades cardíacas (neuro-cardiopatías; Ocorr et al., 2007b). La población mundial en general y la mexicana en particular están envejeciendo rápidamente, por lo que, este tipo de cardiopatías es cada vez de mayor importancia. Las cardiopatías son enfermedades que afectan el funcionamiento del músculo cardíaco resultando un bombeo inadecuado del corazón (Towbin y Bowles, 2002).  En México, entre 33,000 y 53,000 individuos mueren anualmente por enfermedades del corazón, también la muerte anual en todo el mundo es alarmante (“ischemic heart disease”; Asensio, 2005). Se sabe que la prevalencia del mal funcionamiento del sistema cardíaco es de 70 veces más alto en personas con 65 años o más. Las cardiopatías también se presentan en personas menores de 65 años, son más comunes entre la población de entre 18 y 50 años pero también se presentan en niños y adolescentes (Donahue et al., 2006). Estos casos juveniles son de gran interés desde el punto de vista clínico y  científico, ya que son los que tienen mayor probabilidad de deberse a defectos genéticos. Tal es el caso de la cardiopatía dilatada idiopática, la cual se caracteriza por un incremento en el tamaño de la cámara ventricular, reducción de la capacidad de bombeo del corazón (reducción contráctil), reflujo a través de válvula mitral y anormalidades en el ritmo cardíaco (arritmia). Las personas con esta cardiopatía mueren 5 años después de su diagnóstico y muy interesantemente no se saben las causas genéticas o ambientales de esta patología (Abelman and Lorrell, 1989; Report of the 1995 World Health Organization/Internacional Society and Federation of Cardiology, 1996). El mal pronóstico de éste tipo de cardiopatía y la falta de opciones terapéuticas o un mal tratamiento para estabilizar la salud del individuo llevan a una muerte anticipada. Existen evidencias muy fuertes de que muchas cardiopatías son causadas por defectos genéticos. Sin embargo, las dificultades inherentes a hacer experimentos genéticos en modelos de mamíferos restringen fuertemente la posibilidad de identificar a muchos de estos genes. Además, las arritmias adquiridas y hereditarias de los mamíferos generalmente conducen a una muerte súbita, haciendo el estudio de las interacciones genéticas o enfermedades poligénicas muy difícil en mamíferos (Roberts, 2006). Por lo que un análisis genético sistemático es requerido para identificar a los genes que causen o aumenten el riesgo de tener una cardiopatía. Utilizando técnicas genéticas en un organismo modelo ideal podemos caracterizar  polimorfismos (variaciones genéticas), mutaciones y las interacción entre genes (enfermedades multigénicas) las cuales son muy difíciles de identificar en la población humana (Wolf et al., 2006; Ocorr et al., 2007c). El conocimiento de las bases genéticas de las cardiopatías permitirá, eventualmente, definirlas y diagnosticarlas de manera apropiada facilitando la generación de terapias nuevas y específicas (medicina molecular personalizada). Afortunadamente existe un modelo animal genético ideal para estos propósitos, la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster.

Electrocardiograma de una mosca silvestre (Aguilar-Fuentes J, dato no publicado).

Drosophila melanogaster como modelo para el estudio del funcionamiento del sistema cardíaco.
El corazón de la mosca ha sido un excelente modelo para el estudio del desarrollo del sistema cardiovascular. En este modelo se descubrió el gene maestro para la determinación y el desarrollo del corazón llamado tinman. Este gene codifica para un factor transcripcional que define dónde y cuándo se desarrolla el corazón de la mosca. Interesantemente, el gene de vertebrados homólogo a tinman también es el factor determinante del desarrollo del corazón (Azpiazu y Frasch, 199; Bodmer, 1993; Bodmer et al., 1990). Lo que sugiere que muchos de los fenómenos genéticos, moleculares y bioquímicos que suceden durante el desarrollo, maduración y envejecimiento del corazón están conservados en todos los animales (Komuro et al., 1993; Lints et al., 1993; Bodmer y Venktesh, 1998). Por ejemplo, muchas proteínas con una función cardíaca están altamente conservadas. Proteínas que participan en el acoplamiento de la excitación/contracción tales como el receptor de rianodina, SERCA, miosina, troponina y canales iónicos están presentes tanto en los cardiomiocitos de la mosca como en los de los humanos (Monier et al., 2005). Otro ejemplo de que los mecanismos del desarrollo del corazón están conservados entre la mosca y los humanos es el hecho que durante la cardiogenesis, cuando se forma el tubo que dará origen a la cavidad del corazón, los cardiomiocitos mononucleados están eléctricamente conectados por uniones GAP, estas uniones están formadas por proteínas de la familia de las innexinas las cuales están presentes tanto en el desarrollo del corazón de D. melanogaster como en el humano. Así mismo, se sabe que estas proteínas conservadas entre ambos grupos también se expresan en los corazones maduros de ambos organismos, probablemente para asegurar un ritmo normal. Todos estos datos sugieren que ambos tipos de corazones evolucionaron a partir de un diseño fisiológico en común, el cual apareció antes de la separación entre los invertebrados y los vertebrados (Ocorr et al., 2007c).

El sistema cardíaco del humano es muy complejo y los humanos son considerados como uno de los animales más longevos de la tierra. Esto hace que sea necesario buscar un modelo animal más simple para el estudio del desarrollo de los sistemas cardíacos.  Drosophila es un excelente modelo genético para el estudio de la fisiología del corazón (Rose, 1991). Interesantemente existen datos que apoyan la idea de que el funcionamiento del sistema cardíaco del humano y de la mosca deteriora de manera similar y por mecanismos análogos conforme envejecen. De esta manera, las moscas viejas se caracterizan por tener arritmias y pérdida en la capacidad de bombeo al igual que los mamíferos. Por lo cual se ha contemplado el uso de diversas metodologías genéticas en Drosophila para la identificación de genes que afectan el funcionamiento cardíaco para después buscar los homólogos de mamífero (Ocorr et al., 2007a y 2007b).

Muchos datos importantes para la biología y la medicina humana han sido originados a partir de estudios realizados en la mosca de la fruta. Ejemplo de estos son la identificación de los genes que regulan el desarrollo embrionario, genes que determinan la polaridad celular tanto en la mosca como en los mamíferos, la identificación de componentes de la maquinaria apoptótica, descripción de la función un gene durante la neurogénesis, etc. (Wieschaus et al., 1980; Artavanis-Tsakonas et al., 1983; White et al, 1994). Drosophila también se ha considerado como modelo para el estudio de enfermedades del humano, en particular para las enfermedades neurológicas (Min y Benzer, 1999; Kazemi-Esfarjai y Benzer, 2000; Feany y Benzer, 2000; Laboratorio de Enrique Reynaud, IBT/UNAM). Varios grupos han explorado la genética de Drosophila para la identificación de genes que regulan el desarrollo de su sistema cardíaco, esto ha servido como herramienta en las investigaciones enfocadas al desarrollo cardíaco en vertebrados (Bodmer y Venktesh, 1998).

Otras ventajas de usar a la mosca como modelo de estudio es porque su genoma está completamente secuenciado y al alcance del público (Adams et al., 2000). Otra de las ventajas de la mosca como modelo de estudio de enfermedades genéticas es que a diferencia de los modelos de mamífero, en general, el genoma de Drosophila no es redundante, es decir solamente existe una copia para cada gene, lo que simplifica el análisis genético. Por ejemplo, el genoma del humano tiene anotado entre 20,000 y 25,000 genes y solamente alrededor de 15,000 genes han sido anotados en el genoma de la mosca (Berkeley Drosophila Genome Project, 2000); Human Genome Project Information, 2003. Así mismo, los estudios de genética en mosca revelan la función de genes en un animal intacto, ayudando a estudiar las funciones en un órgano in vivo (Merino et al., 2002) Lo anterior, hace que D. melanogaster sea un modelo único en el cual se pueden realizar estudios no solo a nivel molecular y celular, sino también a nivel del sistemas (Dulcis y Levine, 2005; Fishman y Olson, 1998). Sin embargo, se sabe muy  poco acerca del funcionamiento del sistema cardíaco durante la vida de la mosca.

Nosotros pensamos que el corazón de la mosca es un modelo genético ideal para estudiar las enfermedades genéticas del corazón y de las anormalidades funcionales de éste, tales como las cardiopatías (Bodmer y Venktesh, 1998; Bier y Bodmer, 2004).